生产管理

目  录

第一节  批及批号

第二节  生产过程的技术管理

第三节  物料平衡及偏差处理

第四节  清场

生   产   管   理

生产管理是产品各项技术标准及管理标准在生产过程中的具体实施，是药品质量保证体系中的关键环节。通过生产管理各项措施的实施，确保生产过程中使用的物料经过严格检验和确认符合预定规格标准，并由经过培训符合上岗标准的人员一丝不苟地按照生产部门下达的生产指令、批生产记录及标准操作程序中规定的各种指令来从事药品生产，确保生产出来的产品质量符合规定标准，安全有效。

第一节    批及批号

一、批的定义

在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。

1、大、小容量注射剂以同一配液罐一次配制的药液所生产的均质产品为一批（注）。

2、粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

3、冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

4、固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

5、中药固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。

6、液体制剂、膏滋、浸膏及流浸膏等以罐封（装）前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的无质产品为一批。

7、连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

8、间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。

9、对生物制品生产应按照《中国生物制品规程》中的“生物制品的分批规程”分批和编制批号。

注：成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。

二、批号的定义和编制方法

1、批号定义：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。

2、每批的药品均应编制生产批号。

3、编制方法：

（1）正常批号：年——月流水号，实例990721批，即1999年7月第21批。

或采用：年——月——日流水号，实例9905112批，即1999年5月11日第2次配制。

或采用一组数字，拉丁化字母与一组数字联合使用，实例：9931，即99年第31批，BX9936，B代表车间，X代表剂型，即B车间X剂型99年第36批。

（2）重新加工批号：重新加工批号不变，只在原批号后加一代号以示区别，代号由各厂自定。例如：年——月——日流水号（代号）。

（3）混合批号：年——月——流水号（代号），实例99042/24-26，表示所混合的批号为99年4月第24批至第26批共3批，代号由各厂自定，并由车间填写混合批号登记表。

三、批生产记录及其主要内容

1、批生产记录   一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况。

第二节    生产过程的技术管理

一、生产准备阶段的技术管理

1、根据生产指令单，准备生产工艺规程、标准操作规程及生产记录文件。

2、各工序领取原辅料、中间产品、包装材料，记录登帐并办理交接手续。

3、对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制，确证符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投入生产。

4、生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况等进行检查，检查内容有：

（1）检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求；

（2）更换品种及规格前要有“清场合格证”，未取得“清场合格证”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品进行生产；

（3）设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”；

（4）计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”或“准用证”，并在周检有效期内；

（5）正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用；

（6）衡器、量具使用前必须进行检查、校正，对生产上用于测定、测试仪器、仪表，进行必要的调试；

（7）所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有质管员签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶盖编号一致，并有明显标志。

二、生产过程的技术管理

1、工序关键控制点的监控

（1）投料、计算、称量要有人复核，操作人、复核人均应签名。对麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药品应按国家有关规定执行，使用后剩余的散装原辅料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量、使用者，复核人签字后，由专人办理退库手续。再次启封使用时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常或性质不稳定的原辅料应再次送检，合格方可使用。

（2）岗位操作需按“生产工艺规程”所定的工艺条件和“标准操作规程”规定的操作方法进行，不准擅自变更操作内容。厂生产技术部门和车间工艺员还须按工艺查证制度定期进行工艺查证，并详细记录，保证工艺规程准确执行。工艺查证内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净室（区）温度、相对湿度以及定期检查尘埃粒子数、微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及生产批记录等。

（3）凡不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行。同一品种同一规程不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作室内进行时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施。

（4）各工序要严格执行“卫生管理制度”、“清洁规程”及人净、物净程序。

（5）各工序生产操作衔接要求严格执行生产指令，严格控制规定的生产时间。如有偏差，要按偏差管理程序执行。

（6）有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，有效地实施防范措施，厂安全员要严格检查、防范。

（7）生产过程各关键工序要严格进行物料平衡，符合规定的范围方可递交下工序继续操作。超出规定范围，要按偏差管理工作程序进行分析调查，采取措施要经质量管理部门批准，并在有关人员严格控制下实施。

（8）生产过程、中间产品都必须在质量管理部门质管员的严格监控下，各种监控凭证要纳入批记录背面，无质管员签字发放的各种放行和各种放行凭证，不得继续操作。

2、定置管理及状态标志

（1）设备应按工艺流程合理布局，使加工物料按同一方向顺序流动，避免重复往返，且不遗漏任何工序。

（2）设备应划定足够的地面位置或在工作台（架）上定位，有定置图或定位划线。定位划线时，使平均占用地面面积或空间优化合理，不拥挤，便于加速物料流动，便于按规定用途操作，并使操作者体能消耗小，一些设备可按移动式或半固体安装，以便于清洗和维修。在同一室内安装多台设备时，要考虑操作的方便和整体布局美观，合理。

（3）固定的管道可按《医药工业设备及管路涂色的规定》喷涂不同的颜色，与设备连接的主要管道应标明管内物料名称及流向。管道安装为整齐，有序。

管道及管道颜色：物料管道——大黄，蒸汽管道——鲜红，常水管道——绿色，冷冻水管道——咖啡色，真空管道——白色，压缩空气管道——蓝色，三废排气管道——黑色。洁净室（区）内管道可不涂色，但必须注明内容物及流向，流向以箭头“→”表示。

（4）各工序、每台设备及各种物料、中间产品都应明显的状态标志，以防止混淆或差错。

3、包装与贴签管理

（1）对符合工艺规程要求，完成生产全过程并检验合格的产品可下达包装指令。某些产品因检验周期长，需要在检验结果前包装的制剂产品，则允许先包装后按待检寄库的产品规定处理。

（2）包装用标签，必须由车间填写需料送料单，派人到标签库限额领取，领、发料人要签字。

（3）已印刷批号的标签，发剩的和残缺标签或该批号取消时，或车间贴签工序剩余标签应由经手人会同质管部门派人监督销毁，并做好记录，经手人及监销人员审查签字。

（4）车间专职领取人员按厂订标准实样核对产品名、规格或批号、数量，并检查印刷质量、做好验收记录并负责保管。标签宜按品种、规格分类，存放在车间专柜内，上锁保管，并有帐册登记。已印有批号的标签，按批存放。

（5）产品贴签工序由专人向车间领取标签，车间根据批包装指令限额发放，并填写领用记录。

（6）贴签工序于每批产品包装完毕后填写实用数量。如果使用数+剩余数+残损数与领用数发生差额时，为查明原因，并做好记录。

（7）标签不得改作他用或涂改后再用。

4、中间站的管理

（1）中间站存放范围：包括中间产品、待重新加工产品、清洁的周转容器等。除上述范围以外的物品不得存放于中间站。

（2）中间站必须按“中间站清洁规程”进行清洁，并随时保持洁净，不得有散落的物料，地上散落的物料不得回收！进出中间站物品的外包装必须清洁，无浮尘。

（3）进入中间站物品容器外必须具有标签，注明：品名、规格、批号、重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、经手人等。

（4）中间产品在中间站要有明显标志，注明：品名、规格、批号、数量、并按品种、批号码放整齐，不同品种、不同规格、不同批号之间要有一定距离。物品包装应加盖。

（5）各中间产品在中间站要有明显状态标记，“红色牌”表示不合格，“绿色牌”表示合格，“黄色牌”表示待验，各种“白色牌”表示待处理（包括待查、待返工、待确认），要求分堆存放，各堆之间有一定距离。

（6）出入中间站必须有递交单，并且填写中间产品进出站台帐。

①进站

a.操作工要将进站的物料填写中间产品递交单（一式二份），写明：品名、规格、批号、重量（数量）、容器数、工序名称、加工状态、递交人、接交人、日期、随同中间产品递交中间站。

b.中间站管理员按递交单逐项核对无误，检查外包装清洁后，在递交单上签字，并填写进出站台帐。双方签字后，由中间站管理员收货，由操作工将中间产品码放到规定位置。

c.递交单由操作工留一份贴于本工序批生产记录背面，中间站管理员留一份贴于台帐背面备查。

②出站

a.中间站中间产品必须以批生产指令及批生产记录规定的品名、规格标准作为验收依据。只有经质量管理部门检查员确认合格，发放“合格证”（或流转证）的中间产品，或有车间管理人员与质量管理部门质管员共同签署处理意见的“处理通知单”，并经质量管理部门负责人批准的中间产品方可发出中间站。

b.发出中间站的中间产品，需由中间站管理员填写递交单，会同“合格证”或“处理通知单”一同按程序a.递交出站。

（8）中间站要挂牌标志中间站存放的中间产品一览表，并在每日下班前清点站内所有中间产品，要求帐、卡、物相符。

（9）中间站的不合格品、待处理品必须标志明显并限期处理（期限由企业自定）。

（10）中间站要上锁管理。管理人员因故离开时，中间站必须上锁方可离开。

（11）质量管理部门管理员要把中间站作为重要监控点之一，对其物料码放、清洁、状态标记、台帐进行严格的监控。

5、备料管理

（1）领料

①车间应按生产指令向仓库限额领用原辅料、包装材料。

②车间材料员或班组收料人应根据质管部发放的合格证、报告单核对物料的品名、规格、批号（或物料进厂编码）、数量、包装完好才可收料。对某些原辅料或新包装材料需经过小样试制或试用，并核对试制（或试用）合格证方可领用。

③生产用的原辅料应包装严密、标志明显，内外层包装应有标明品名、规格、批号、生产厂名的凭证。

④确认质量符合要求的原辅料、包装材料，收料人应签收，并填写收料记录。

（2）放置

①车间、小组领用的原辅料、内包材料、外包材料，应按定置管理要求各自放置在车间规定的存放区，按品种、规格、批号或物料进厂编码分别堆放，并有明显的标志。标签要加锁存放。存放区应清洁、干燥、不受污染。

②为避免原辅料、包装材料的外包装上的尘埃和微生物污染操作环境，应在指定地点（即拆包间）除去外包装，对于不能除去外包装的物料应除去表面尘埃，擦抹干净后才能进入洁净区。进入无菌操作区物料需经消毒处理后才可进入，对直接接触药品的包装材料、容器应按生产工艺要求进行清洁或灭菌并作记录。

（3）使用

①原辅料、包装材料使用前需核对品名、规格、批号、厂名、数量、检验合格报告单、需小样试制、试用的物料还需要试制（试用）合格报告单，符合要求后，方可按批备料，并填写称料记录，称料人、复核人均签名。

②凡必须于车间启封的整装原辅料每次启封使用后，剩余的原辅料应及时严格密封，由操作人在容器上注明启封日期、剩余数量，使用者签名，加封后退回仓库，并填写退料单，再次启封使用时，应核对记录。如发现外观有变化者应停止使用，对性质不稳定的原辅料需复验合格后方可继续使用。

③印有与标签相同内容包装物，应按标签管理要求处理。

6、待包装中间产品的管理

（1）车间生产的待包装中间产品，放置于中间站或规定区域，贴上待验证或树立黄色待验牌，写明品名、规格、批号、生产日期、数量。

（2）车间及时填写待包装产品请验单，交质管部取样检验。

（3）质管部检验合格后填写检验报告单送车间，待包装产品可进入包装工序。

7、待验产品、不合格产品的管理

（1）包装好的产品，应置于车间的中间站或仓库的待验区。由车间向质管部门填写成品请验单，由质管部门取样进行成品检验，确认合格后，签发成品检验报告单，并经质管部对批记录审核合格后签发成品发放单，车间才能办理入库手续。

（2）检验不合格的产品，由质监部发出检验结论为不符合规定的检验报告单，车间立即将不合格品隔离于规定的存放区内，挂上红色不合格产品标志，并标明品名、规格、批号、数量、生产日期。然后按下列原则处理：

①由车间填写不合格品处理报告单，内容包括：品名、规格、批号、数量、查明不合格的日期、不合格项目及原因，附上不合格品的检验报告单和原因分析报告，分送各有关部门。

②由生产技术部门会同有关方面提出处理意见交质监部审核同意后，经厂技术负责人批准后由负责处理部门执行，限期处理，并有详细记录。

③凡属正常生产中剔除不合格产品或中间产品，必须标明品名、规格、批号、严格隔离贮放，按具体情况分别处理。

④必须销毁的不合格产品应由仓库或车间填写销毁单，先经质监部审核，再经厂技术负责人批准后按规定销毁并有监销人，最后作记录。经手人、监销人在记录上签字。

8、模具、筛网、滤器的管理

（1）制剂生产设备所用的模具应建立档案，车间内应设立模具室，由设备员管理，使用前后均应检查模具光洁度，零配件是否齐备，有无缺损，与所生产品种、规格是否配套，若发现问题应追查原因并及时处理。

（2）模具如有磨损，应维修合格方可使用，无维修价值的，办理报废手续，并申请补购备用品。

（3）筛网材质应不与药品接触产生化学作用，可用不锈钢丝，尼龙等材料制成，按生产品种选用不同规格筛网，故每种筛网应当标明规格，专人保管和发放使用。使用前后均为检查筛网完整性，发现破损不准使用。使用期间或使用后发现筛网破损时，应追查原因并对所加工原辅料、中间产品作必要的处理。

（4）用于过滤的过滤器使用前必需检查滤器的完整性，滤器性能和规格必须与工艺要求相适应。不同规格滤器要分别存放，使用前应进行必要的试验或验证，通过验证者方可应用。用于无菌制剂或灭菌制剂生产的滤器需作灭菌处理。

第三节    物料平衡及偏差处理

建立物料平衡检查标准，掌握生产过程中物料收率变化，进行严格的收率控制，使之在合理的范围内，这是防止差错和混淆的有效方法之一。

一、物料平衡计算的基本公式

（1）收率计算：

其中：

理论值：为按照所用的原料（包装材料）理论产量（在生产无任何损失或差错的情况下得出的最大数量）。

实际值：为生产过程中实际产出量。

（2）在生产过程中若发生有跑料现象，应及时通知车间管理人员及质监部质检员，并详细记录跑料过程及数量，跑料数量也应计入物料平衡之中，加在实际值范围之内。

二、需要计算收率的主要工序

通常可由企业自定，但以下工序通常要计算收率的：

（1）固体制剂：

a.混粉、混合     b.制粒、和坨    c. 干燥      d.总混        e.制丸、压片、胶囊填充     f.包衣    g. 分装    h. 成品。

（2）液体制剂：

a.配制    b.过滤    c.灌装    d.消毒     e.灯检     f.成品。

（3）中药前处理、提取：

a.拣选    b.加工     c.提取     d.干燥。

三、物料平衡计算单位

（1）固体制剂进行计算以重量计算

（2）液体制剂

①包装以前以体积计算。

②包装后用“万支”计算（或重量计算）。

③分装过程：                     =“万支”

④中药前处理，提取

a.固体以重量计算

b.液体以体积计算。

四、数据处理及物料平衡标准

（1）凡收率在合格范围之内，经质监部检查签发“传递证”，可以递交下工序。

（2）凡收率高于或低于允许范围者，应立即贴上“待查”标志，不能递交下工序，并填写偏差通知单，通知车间管理人员及质监部质检员“按偏差处理标准工作程序”进行调查，采取处理措施，并详细记录。

（3）物料平衡标准：制剂产品通常可定为理论值的97~101%之间。并可参考企业生产实际水平制订允许范围的标准。原料药生产可根据生产实际水平统计若干批次的平均值作为考核标准。

五、偏差处理程序

建立偏差处理程序的目的是在保证产品质量的情况下，对偏差作出正确的处理。

（1）偏差处理范围

适用于生产过程中一切偏差。包括：

①物料平衡超出收率的合格范围。

②生产过程时间控制超出工艺规定范围。

③生产过程工艺条件发生偏移、变化。

④生产过程设备突然异常，可能影响产品质量。

⑤产品质量（含量、外观、工序加工）发生偏移。

⑥跑料。

⑦标签实用数、剩余数、残损数之和领用数发生差额。

⑧生产中一切异常。

2、偏差处理原则

确认不影响最终产品的质量，符合偏差允许范围之内。

3、偏差处理程序

（1）凡发生偏差时，必须由发现人填写偏差通知单，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点，填表人签字、日期。将偏差通知单交给车间管理人员，并通知车间技术主任及质检员。

（2）车间主任及车间管理员会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理建议：

①确认不影响产品最终质量情况下继续加工。

②确认不影响产品最终质量情况下进行重新加工。

③确认不影响产品最终质量情况下采取再回收，或采取补救措施。

④确认可能影响产品质量，应报废或销毁。

（3）车间技术人员将上述处理建议（必要时应验证），写出书面报告，一式两份，经车间主任签字后附于偏差通知单之后，报质监部，经该部门负责人审核、批准、签字（必要时经厂技术负责人批准、签字）一份留质监部，一份送回车间。

（4）车间按批准的建议组织实施。措施实施过程要在车间技术人员和质监部质检员的控制下进行。并详细记入批记录，同时将偏差报告单及调查报告和处理措施及实施结果等附于批记录之后。

4、相关事宜

若调查发现有可能与本批次前后的批次的产品有关连时，则必须立即通知质监部负责人，采取措施停止相关批次的放行，直至调查确认与之无关方可放行

第四节    清     场

一、清场的定义和目的

为了防止混淆和差错事故，各生产工序在生产结束，转换品种、规格或换批号前，应彻底清场及检查作业场所。

二、清场内容及要求

1、地面无积灰、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、并关箱外壳无积尘，室内不得存放与生产无关的物品（包括物料、文件和记录）。

2、使用的工具、容器清洁，无异物、无遗留物。

3、设备内外无生产遗留的药品，无油垢。

4、非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌处理。

5、凡直接接触药品的设备、管道、工具容器应每天或每批清洗或清理。同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗周期可按生产工艺规程及标准操作规程执行。

6、包装工序调换品种后时，多余的标签及包装材料应全部按规定处理。

三、清场记录及清场合格证

1、清场应有清场记录，记录内容包括工序名称、品名、规格、批号、清场日期、清场项目、检查情况、清场人、复核人签字等。包装清场记录一式与两份，分别纳入本批批包装记录和下一批批包装记录之内。其余工序清场记录纳入批生产记录。

2、清场结束由车间质量管理员复查合格发给“清场合格证”，清场合格证作为一个品种（或同品种不同规格，不同批号）的生产凭证纳入批生产记录中。未取得“清场合格证”不得进行另一个品种或同一品种不同规格，不同批号的产品生产。